击败肉山后，你的世界将永久进入困难模式，这是游戏进程的关键转折点。此时的首要任务是使用肉山掉落的神圣之锤去摧毁腐化之地或猩红之地的恶魔祭坛（或猩红祭坛）。每摧毁一个祭坛，都会在世界中随机位置生成新的矿物，遵循着钴蓝/钯金、秘银/山铜、精金/钛金的顺序循环出现。你需要立即着手开采这些新矿物，并按照层级递进的原则制作工具：先用熔岩镐挖掘钴蓝或钯金矿，制作出钴蓝/钯金钻头后，才能高效开采下一级的秘银或山铜矿，并进而制作秘银/山铜砧来合成更高级的装备，最终目标是制作出精金或钛金套装，为接下来的严峻挑战打下坚实的防御基础。
世界转变为困难模式后，会新增神圣之地及其地下变种，并且腐化/猩红之地的蔓延速度会显著加快，若不加控制可能会侵蚀整个世界，因此你需要考虑通过挖掘隔离带或后期获取环境改造枪来控制其扩散。地下洞穴层开始出现新的强大敌怪，击败它们可以收集光明之魂与黑暗之魂，这两种魂是合成许多困难模式强力武器和道具的关键材料。为了安全地度过前期，你可以选择在冰雪环境搭建战斗平台，利用穿墙武器对抗冰高仑以获取冰雪套装，这能有效提升你的生存能力。
装备初步成型后，接下来的核心挑战是击败机械首领，即新三王。推荐的攻略顺序通常是先应对毁灭者，然后是双子魔眼，最后是机械骷髅王，这个顺序基于其难度梯度。击败机械首领后，你会获得神圣锭，务必及时将其用于制作神圣套装等装备以提升战力。此后，丛林地下会自然生成世纪之花花苞，摧毁它将召唤并挑战世纪之花，胜利后能获得打开丛林神庙的钥匙。在神庙深处，你需要使用丛林蜥蜴电池召唤并击败石巨人。
完成石巨人的挑战后，世界会再次发生变化，地牢入口会出现拜月教邪教徒，击败它将引发月球事件，天空中会降临四个天界柱。你需要依次摧毁这些天界柱，每摧毁一个都能获得相应的天界碎片，用于合成顶级的武器装备。全部摧毁后，最终的领袖月球领主将会降临。击败月球领主标志着游戏主线流程的基本完结，你可以使用其掉落的夜明矿等材料制作毕业级别的装备。在困难模式中，部分NPC的入住条件也会发生变化，例如蘑菇人需要你在蘑菇生物群系中建造合适的房屋才会入住。
